人体微生态尤其是肠道微生态为新药研发提供前所未有的机遇和挑战（第三部分）
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作者：张成岗；单位：军事医学科学院放射与辐射医学研究所
文章来源：中国药理学与毒理学杂志（2016年7月）
张成岗，军事医学科学院放射与辐射医学研究所电磁与激光生物学研究室主任，研究员，博士生导师，蛋白质组学国家重点实验室副主任。长期从事转化医学、心理认知、新药研发、神经生物学、分子生物学、生物电磁学及生物信息学等多学科交叉、生物医学实验研究和生物信息数 据分析相结合方面的研究工作。共发表学术论文 270 篇，其中 SCI 期刊论文 75 篇，出版专著《生物信息学方法与实践》一部，发行 11 500 册;获国际 PCT 发明专利 2 项，获中国发明专利12 项、受理中发明专利 17 项;获中国计算机软件版权 11 项。获国家自然科学二等奖和北京市科学技术一等奖等 6 项科研成果奖励。2011 年享受政府特殊津贴。担任第九届全军激光医学专业委员会副主任委员等学术兼职。
摘要:进入 21 世纪以来，国内外慢病高发的态势并没有得到有效控制，对医学和药学领域提出了新的挑战，无论是化学药、生物药还是中药的研发与评价，都面临着如何显著提升药效、降低其毒副作用即增敏 促效的极其迫切的现实需求。随着精准医疗和大数据时代的到来，为新药研发、老药新用等提出了新的机遇与挑战。然而，由于目前不断认识到由人体共生微生物群体所构成的人体微生态系统尤其是肠道微生态系统在人体健康与疾病方面越来越重要的作用，甚至与部分疾病如肥胖和糖尿病具有一定程度的因果关系，因此，对于目前药物研发甚至当前医学理论体系的一些核心思路提出了新的思考，只有从根本上对这些核心问题进行正确分析，才有可能让新药研发在新的时期以创新的方式走出传统路线，为真正有效实现慢病防控事业做出新的贡献。本文结合国内外人体微生态尤其是肠道微生态领域的研究进展，系统分析当前新药研发存在的问题，提出如何分别从人体、人体微生态和人体与人体微生态平衡这 3 个角度综合出发，破解当前慢病高发时期新药研发所面临和困扰的难题，期望能够促进新药研发以及慢病防控事业又好又快地发展，为我国人民身心健康服务。
在疾病的防诊治方面，药物具有举足轻重的作用。目前，国内外大量应用的药物对于慢病预防和治疗、传染病控制以及健康管理功不可没，例如，抗生素(青霉素等)的发现有效遏制了感染性疾病的发生和发展，拯救了数百万甚至数千万生命，而青蒿素的发现也使得数百万生命远离疟疾，大量抗肿瘤药物的出现也挽救了无数患者的生命等，对于提高公众的生活质量和健康水平发挥了巨大的作用， 也形成了目前能够比较有效的针对慢病进行防控的药物体系。然而，进入到 21 世纪以来，我国以及欧美众多发达国家正在持续受到越来越多的慢病高发的压力，如肿瘤、肥胖、糖尿病、炎症性肠病、心脑血管疾病和精神心理性疾病等。很显然，新药研发的速度远远比不上慢病以及传染病例如 SARS 等快速高发的步伐，不得不令人反思。当前药物研发思路和模式已经难以适应慢病高发的形势，具体表现在新药研发速度显著放缓，在各期临床试验中出现了一些意料之外的问题，甚至上市后再评价(IV期临床)也出现一定程度的安全性问题，这是由于前期研究过程中不可预期的毒副作用只有在上市之后随着使用人群的增加而逐渐暴露出来。那么，这种情况能否在药物研发早期阶段预防呢?理论上可以，然而在现实中却十分困难，因为一个新 药的研发会遇到各种各样的问题，很难要求研发人员在药物研发阶段就能够穷尽各种可能的毒副作用。那么，是沿着目前的新药研发路线继续前进，还是寻求新的新药研发路线;新的药物研发路线的希望和出口在哪里，等等;这些已经成为药物研发领域的一道难题。本文将结合国内外发展趋势，尤其是人体以及由人体共生微生物构成的微生态体系进行初步分析和论证，试图对新药研发思路提供新的线索。
1 新药研发需要考虑人体与人体微生态相互作用的平衡问题
该部分已经于2017年7月27日转载。可以关注公众号“微生太”后查看。
2 从人菌平衡角度分析当前药物研发与应用的利弊得失
该部分已经于2017年7月28日转载。可以关注公众号“微生太”后查看。
3 未来新药研发和药效评价需要综合考虑人体微生态的影响
3.1 通过改善人体微生态尤其是肠道菌群有利于减少药物的毒副作用
从新药研发角度来说，“安全、有效、可控”是金标准，不论是作用于人体还是作用于人体共生微生物，都应该符合这个要求，不仅应该落实在已有药物的评价过程中，而且还应该贯穿到后续的新药研发过程中，因为人体毕竟是由人体本身和人体共生微生物 2 套遗传系统组成的超级生命复合体，必须确保人体和微生物这 2 套 DNA 遗传系统同时健康的前提下，才能够保证人体的真正健康，任何只单独关注人体健康或只单独关注微生物健康的药物都必然会带来不可忽视的毒副作用，其中典型的例子就是抗生素。众所周知，抗生素对于致病菌的抑制和杀灭作用非常明确，然而广谱抗生素对于人体的正常菌群微生态的破坏作用十分巨大，会由于菌群失衡而导致人体产生多种异常反应。因此，国际医学界逐渐呼吁显著减少抗生素的应用，不仅包括人用抗生素，而且还包括兽用抗生素，这是因为兽用抗生素会通过食物链传递给人体，导致人体微生态的破坏。事实上，不仅仅是抗生素会产生一系列 副作用，临床上很多常用药物也都会产生一些副作用，例如恶心、呕吐、腹泻和便秘等，这种与胃肠道关系十分密切的副作用也可以被理解为是人体共生微生物菌群尤其是胃肠道菌群失衡的一种典型表现。因此，如果在使用这些常用药物治疗疾病的同时甚至早期阶段，能够配合使用一些能够稳定肠道菌群的药物(例如中药)，用来控制和减少恶心、 呕吐、腹泻、便秘等症状的发生，显然可以提高现有药物疗效，同时也能够更好地让患者受益，减少药物的毒副作用等。
3.2 创建人体不同慢病与微生态不同状态之间的关联数据库可以提高新药研发效率
在药物研发趋势和路线方面，目前国际上的主流药物研发还仍然以作用于人体这个靶点为主，即通过纠正人体基因表达异常、基因突变和蛋白质缺陷而发挥药物的治疗作用，这个趋势还将持续相当长一段时间。面向人体共生微生物即微生态体系异常方面的药物研发，国际社会目前还没有做好充足的思想准备和心理准备，这是因为要认识到“慢 病源于菌群”还需要大量的工作尤其是大量的循证医学数据支持。虽然我们已经初步证明“饥饿源于菌群”，而且先后提出了“慢病源于菌群”、“欲望源于菌群”、“心理源于菌群”等系列观点，然而要证明这些问题，例如成瘾性疾病与肠道菌群的相关性甚至因果关系，绝非一日之功，而是需要大量中外科学家联合起来进行证明，或许需要几十年甚至上百年的时间去证明这些新的科学假说。然而有一 个不争的事实，即单纯基于人体本身看待人体疾病的时代将会逐步成为过去，而基于人体和人体共生微生物双系统(dual life system)看待人体的疾病与健康的时代正在逐步开始，为此，后续医学界的努力方向将是在已经证明众多人体基因和蛋白质与人类疾病存在相关以及因果关系的基础上，逐步建立起不同疾病与人体本身以及人体微生态的不同状态之间的相关以及因果关系，并进而指导药物研发领域建立起各种药物与各种人体疾病、各种微生态图谱(轮廓，profiling)之间关系的高度、密切关联的数据库，而且将来有望通过联合诊断人体本身的疾病状态以及人体微生态的异常状态，指向应该使用什么样的药物组合，显著提升人体疾病治疗效果的这一目标，或许有可能形成类似于“元素周期表” 的“ 傻瓜式 ”分析模式 ，在获得患者的人体微生态(疾病)图谱以及人体疾病图谱、“按图索骥”之后，患者就可以找到能够安全、有效、可控地治疗疾病的药物及其组合(方案)。这将是未来能够真正解决人体疾病的治疗性药物的发展方向。
3.3 促进人体微生态健康的新药研发将为慢病预防提供源头支撑
当然，人体之所以生病，往往还是由于没有做好预防和控制，因此，在药物研发领域，除了研发治疗性药物之外，研发预防性药物也极其重要，能够发挥“防患于未然”的作用，防止人体出现疾病，促进人体从亚健康向健康状态的回归，促进人体从急性病向慢病的回归，这是临床医学面临的最重要的任务。当前国际上新药研发的重点仍然还是集中于重大疾病例如肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等代谢性疾病、免疫系统缺陷疾病等的治疗方面，重心还并没有放在从疾病发生的源头进行防控的药物研发方面，然而理论上如果能够做到从一开始就能够有效控制慢病尤其是炎症反应的发生发展，那么患者罹患重大疾病的几率就会显著下降，就可以从根本上提高患者的健康水平和生活质量，显著减轻整个社会对于慢病承担的医疗负担。
随着医学的发展，如果能够进一步证明我们实验室所提出来的“菌心说”学说中“肠道菌群健康则人体健康”的核心观点，研发出能够稳定和控制人体共生微生物尤其是肠道菌群与人体平衡关系的系列新药，把人体疾病发展的源头从优化和改善与每天饮食密切相关的肠道菌群进行控制和把握，则有可能显著控制和预防多种严重影响人类生活质量的疾病的发生和发展。而且，在药物的使用过程中，应该及时考虑通过靶向人体共生微生物(以及靶向人体)的药物的治疗，在人体慢病症状得到显著改善的前提下，在医生的指导下根据病情的改善情况，做好适当减少药物甚至暂停或停止一些药物的准备，而让机体逐渐恢复自我健康管理能力，从而逐渐打破“终生用药”的说法。这一点很重要，例如针对“三高”人群来说，通常糖尿病患者和高血压患者往往被建议终生用药即通过药物控制高血糖和高血压的发展，然而对于患者来说虽然通常不愿 意或者不情愿终生用药，但是却不得不终生用药，以便控制病情的发展。这是目前普遍存在的一种现象。然而，随着医学研究的不断进步，这种需要终生用药的说法也正在被逐渐打破，例如，我们新近联合广西医科大学第一附属医院开展的研究显示，针对患有高血压的肥胖人群通过柔性辟谷技术实现生理性体质量下降之后，就可以显著减少甚至停用降压药，而能够使患者保持正常的血压水平，近期即将总结发表。究其原因，是由于高血压领域有这样的医学共识:肥胖人群一旦实现体质量的生理性下降，人体的高血压水平就会出现生理性下降，而并不一定需要长期服用降压药来维持血压处于生理水平。类似的研究例如降血脂、降血糖等方面，我们也正在组织更多的医院进行联合研究，预期将为多种慢病的防控带来新的方案，而减少患者终生用药的心理负担和承担医疗费用的压力。
3.4新药研发体系将系统促进人体的生理状态、心理状态和认知状态的健康
除此之外，基于本文的讨论，我们还可以对未来新药研发的趋势(以及相关的分类)进行一个初步的展望。前面讲到药物通常被划分为化学药、中药和生物药 3 类，本文从其作用靶点角度介绍了作用于人体的第一类药物、作用于人体共生微生物的第二类药物以及作用于人体和微生物相互作用的第三类药物，主要是从药物的靶点角度进行分分的。而结合“菌心说”学说来看，不妨还可以将药物的分类方式从另外的角度来看，即:1 作用于人体的药物可以理解为将人体的病理状态经过治疗回归到生理状态的药物，即第一类药物可以称之为“面向人体生理水平的药物”;2 作用于人体共生微生物的药物可以理解为将人体共生微生物的异常状态经过治疗回归到正常状态的药物，然而由于我们主张“心理源于菌群”，从这个意义上来说，不妨可以考虑将此类药物纳入“面向人员心理水平的药物”;3 作用于人体大脑认知、决策、意识、精神层次的药物则可理解为将人的思想、精神、意志从异常状态经过治疗而回归到正常状态的药物，从而可以称之为“面向人员认知和精神的药物”。由此，我们可以进行以下合理推测:未来的药物研发体系，将有望从面向解决“身、心、灵”3 个层面的角度进行深化和拓展，从而形成能够覆盖人体的生理状态、心理状态、认知状态的药物体系，对于整个社会的健康水平和生活质量的提升将具有显著的推动作用。
3.5 新药研发和评价中的安慰剂效应与肠道微生态以及心理活动密切相关
有趣的是，结合本文的观点，我们还可以进一步考虑药物研发过程中功效评价这一重要环节，即关于安慰剂效应的问题。众所周知，药物研发过程中，需要开展随机、对照、大规模、多中心临床试验，以便科学、合理地判断药物是否真正有效。然而，由于我们关于“菌心说”学说的研究提供了这样一个重要的参考信息即“心理源于菌群”，提示在针对人体志愿者使用药物的时候，如果该药物以及对照药(或者安慰剂)对于人体共生微生物也同时存在一些作用的话，那么就有可能影响这个志愿者的心理状态，从而导致其在使用药物或者安慰剂的时候出现一些预料之外的变化，甚至于其心理和精神状态也会影响药物的评价效果。这种情况在药物研发早期开展动物实验中往往不容易看到，然而一旦药物在进入临床试验阶段、用于人体志愿者之后，就容易变得比较常见，即人体对于药物的评价结果需要考虑更多的因素，尤其是以肠道菌群为主的微生态系统对于药物的反应及其对于人体心理和精神的影响。这是一个复杂问题，同时也是药效评价的一个重要环节，后续随着与人员心理认识相关药物研发的深入，也将逐渐成为新药研发领域重点关心的问题之一。当然，在后续应用过程之中，为了更好地提高疾病治疗效率，应该鼓励药物治疗、非药物治疗、医疗技术等的联合使用，甚至应该鼓励在新药研发一开始就同时结合考虑这些因素，尤其是鼓励联合研发出既能够用于治疗人体、同时又能够治疗微生态的新药、“好药”，从而显著提升人体健康水平。
3.6 综合评价新药研发中动物模型的等效性问题不可忽视宿主微生态的差异
不言而喻，新药研发是一个意义重大、然而耗费巨大、时间漫长的系统工程，如何能够提高新药研发效率，是药物领域非常关注的问题。通常的药物研发尤其是靶向人体基因和蛋白质的药物研发路线，往往需要经历细胞模型、动物模型等阶段，然后在确保其具有成药性的价值之后，开展人体(志愿者)试用工作，进入到药物临床试验各个阶段。 这里有一个很重要的问题，就是动物模型的问题。 很多药物的毒副作用是在进入到临床试验阶段之后才发现的，这种情况提示我们需要仔细分析动物模型的可替代性问题。如果单纯从人体和动物的 生理学与解剖学角度来说，使用动物模型替代人体模型研发新药是无可厚非的，然而如果同时把人体和动物的共生微生物尤其是肠道菌群以及与其密切相关的饮食习惯纳入考虑的话，那么，就会发现基于动物模型研发人体药物方面具有严重的不对称的问题。
首先，人体肠道菌群与动物肠道菌群相比，两者之间具有巨大的差异，这是与生俱来的，因为人体会选择适合于人体的菌群生长、而动物则会选择适合于动物的菌群生长。人体和动物的差异不仅在第一基因组即物种的层面存在巨大差异，而且在第二基因组即宿主共生微生物方面也存在巨大差异，从而反过来对于宿主的生理生化以及代谢特点具有重要影响。其次，在动物实验中，动物通常都是在动物房进行饲养，并使用规范、标准、统一的饲料进行喂养，有的是定时定量，有的则不完全是定时定量(例如部分使用大鼠和小鼠的实验，研究人员投喂给动物的饲料并不一定进行准确把握)，这些因素都会进一步影响人体和动物的共生微生物的变化，需要在药物研发尤其是面向人体共生微生态的药物研发时进行重点考虑，否则就有可能在后续药物临床试验中导致严重的问题，因为尤其是在口服药物方面，虽然目前重点关注肝和肾对于药物的代谢影响，然而毕竟这些药物需要首先被肠道菌群进行代谢，在此过程中就有可能产生不可预期的毒副作用。由于肠道菌群的复杂性，通常难以在动物水平看到这些药物的潜在的毒副作用，而一旦开展临床试验研究，这些毒副作用就有可能表现出来而导致系列问题，这是后续新药研发领域需要密切关注的内容之一。当然，如果能建立接近于人体肠道菌群的动物模型例如体外肠道模拟系统，则有可能显著提升新药研发效率。在此基础上，在确认安全的前提下，可以适当增加志愿者甚至研发者本人对于药物的测评，可将I期临床研究向前提速，从而有利于加速新药研发进程，提高新药研发效率。
4 结语
显然，在新药研发领域，如果不能够及时把握未来的发展趋势，将会很容易出现发展缓慢甚至停滞不前的局面。目前国际药物研发团队已经在面向人体药物研发领域做出了突出贡献，在研发抗病毒抗细菌抗真菌感染、抗烈性传染病等领域的药物研发中也取得了辉煌的成就，然而，随着医学领域的快速发展，随着人们不断认识到人体的健康越来越离不开人体共生微生态系统的时候，如何在药物领域能够研发出高质量的既能够促进人体健康、同时又能够促进人体微生态健康、而且又能够使得人体和微生态两者之间相互作用达到最大的健康程 度的药物，将是未来新药研发领域的重中之重。毕竟，不论是医学研究还是药物研发，我们一定要将疾病防控与治疗放在首位，突出预防为主、治疗为辅的医学核心思路，需要避免为研发新药而研发新药，从而有利于实现“不忘初心，方得健康”的医学目标。相信在基于人体与共生微生物构成双遗传系统的“人菌平衡”观点的前提下，新药研发将有望走出困境，走向新的发展阶段。
综上所述，无论是传统医学和现代医学领域，还是药物研发领域，都曾经辉煌过，然而在慢病高发面前也都遇到了巨大的困难和挑战，同时又是新的机遇的开始，尤其是一个学科需要面临快速发展的前夜，需要将先前的发展模式以壮士断腕式进行升级发展 ，的确需要付出代价 ;然而 ，如果不这样做，仍然沿着传统路线进行药物研发，却又很难走出目前的道路。因此，即使再难，药物研发的思路、 连同当前医学的理论体系，有可能都已经被日渐高发的慢病倒逼到了不得不改的地步。凡是过去，皆为序曲，与其修修补补，还不如从头创新，重新认识清楚“人菌平衡”尤其是健康的人体微生态系统对于人体健康的至关重要性，让颠覆式的创新思路引领我国和国际药物领域的研发走上一条光明大道， 让能够惠及我国民众的健康梦早日到来。
本文系张成岗研究员原创，江舜尧转载。
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